生物大分子

精密的分子机器


DNA,RNA和蛋白质都属于生物大分子。它们在细胞内犹如精密的分子机器;一个细胞的生长、分裂以及正常的凋亡都依赖于其内部数百万分子机器的协调运转。

1953年由沃森和克里克提出的DNA双螺旋结构和1958年由肯德鲁等人解析的肌红蛋白三维结构是人类在分子尺度上理解这些分子机器运作机理的开始。之后建立的结构生物学的主要目的就是要从生物大分子的三维结构出发,研究它们在细胞中的功能。蛋白质的结构和功能是结构生物学家关注的主要方向。到2015年,科学家通过X射线衍射技术,电子显微技术,核磁共振等手段解析的蛋白质结构数目已经超过10万。但其中的大部分结构存在相似性。如果将相似的结构归类,可以得到大约2000多个蛋白质超级家族。根据这些已知的结构,科学家已经可以利用计算机准确的预测少数简单的蛋白质结构。但是如果不依靠已知结构,目前还没有一种计算机算法可以从蛋白质的氨基酸序列直接预测蛋白质的三维结构。另外,科学家发现细胞中大约有40%的蛋白质并不像肌红蛋白一样具有特定的结构。这些蛋白质被称为天然无序蛋白质,他们当中的一些在与其它生物大分子或小分子结合后,会形成特定的结构。从氨基酸序列预测蛋白质三维结构和研究天然无序蛋白质的生物功能是结构生物学家目前面临两大难题。

在结构生物学初期(1950–1970),计算机图像还处于非常原始的状态。在把结构生物学这一新兴学科传播给大众的过程中,一位受过建筑师训练的科学插画家盖斯做出了突出的贡献。他绘制的DNA和各种蛋白质结构影响了当时一代结构生物学家,也为后来用计算机图像表现生物大分子奠定了基础。这里我们重新绘制了三幅盖斯的作品,以此向这位大师致敬。

上图:DNA分子轴向投影。


上:DNA双螺旋结构示意图。 下:DNA原子模型(没有显示氢原子)。

上:DNA双螺旋结构示意图。
下:DNA原子模型(没有显示氢原子)。

DNA分子结构。1953年沃森和克里克发表了著名的脱氧核糖核酸(DNA)双螺旋结构并揭示了DNA的复制机理,成为生命科学史上最为重要的事件之一,也标志着现代人类基因组学的开始。1962年,沃森、克里克和威尔金斯因此获得了诺贝尔生理学或医学奖。2003年4月,科学家完成了人类基因组计划,破译了人类基因组30亿对碱基的编码方式。科学家发现人类DNA包括2万多个编码蛋白质的基因,这些基因仅占全部DNA的1.5%。其它DNA被称为非编码DNA,它们的功能和存在的意义在当时还不清楚。2003年9月,美国国家人类基因组研究所成立“DNA元件百科全书”(简称Encode)计划,旨在找出人类基因组中所有的功能组件,进一步了解基因组和人类健康之间的关系。根据Encode在2012年公布的研究成果,至少80%的非编码DNA都具有一种或一种以上的生物活性,而且很多非编码DNA都与基因表达调控有关。Encode计划让科学家认识到人体内对基因表达的调控要远比先前的理论复杂。人类对自身遗传密码的认识仍在快速发展中。【绘图依据:Watson, J. D. and Crick F. H. Nature 171, 737 (1953);DNA原子坐标使用w3DNA生成】


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肌红蛋白三维结构。1958年,肯德鲁等人发表了肌红蛋白的三维结构,这是用X射线衍射实验解析的第一个复杂蛋白质的三维结构。肌红蛋白是人类和动物用于储存氧气的蛋白质。肯德鲁研究的肌红蛋白包括2600个原子,解析这个复杂的结构是科学上的一次伟大的胜利,多位科学家为此花费了20多年的心血。在电脑图像还处于初级阶段的20世纪60年代,向公众展示这样复杂的三维结构是一个巨大的挑战。1961年肯德鲁应邀为《科学美国人》(Scientific American)撰写一篇关于肌红蛋白三维结构的科普文章,而受过建筑师训练的科学插画师盖斯花了6个多月的时间为文章绘制了一幅壮观的肌红蛋白原子结构插图。上图是本书作者用现代计算机图像软件模仿盖斯1961年原图绘制的肌红蛋白结构(未显示氢原子),以此向盖斯在分子可视化领域的开创性工作致敬。【绘图依据:Kendrew, J. C. Sci. Am. 205, 96 (1961);Watson, H. C. Prog. Stereochem. 4, 299 (1969)】


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血红蛋白三维结构。1960年,佩鲁茨发表了血红蛋白的三维结构。这是续肯德鲁的肌红蛋白后,第二个通过X射线衍射实验解析的复杂蛋白质结构。血红蛋白包含4个和肌红蛋白类似的蛋白质亚基,其功能是在血液中输送氧气。解析这个复杂蛋白质结构的关键是佩鲁茨在1954年发表的重原子替换方法,而最终得到血红蛋白的结构又花费了他6年的时间。在之后的学术生涯中,佩鲁茨的大部分研究都聚焦于血红蛋白分子。其中一项很重要的贡献是他从分子结构上完美的解释了血红蛋白结合和释放氧气分子的机理。1962年佩鲁茨因其在蛋白质结构解析方面的先驱性工作与肯德鲁分享了诺贝尔化学奖。上图按照盖斯1983年血红蛋白结构示意图重绘。【绘图依据:Dickerson, R. E. and Geis I. Hemoglobin (1983)】


番茄矮丛病毒三维结构。在肌红蛋白和血红蛋白之后,被解析的蛋白质结构数量稳步增长。到1976年,已知的蛋白质结构达到31个。而1978年由哈里森等人报道的番茄矮丛病毒的蛋白质衣壳结构,将已知蛋白质结构的复杂度程度推向了一个全新的高度。番茄矮丛病毒蛋白质衣壳是一个由180个蛋白质亚基组成的,具有正十二面体对称性的球形结构。180个亚基包括三种不同的蛋白质,在上图中以红、绿、蓝三色表示。其中有120个蛋白质亚基可能与病毒的RNA相互作用,在病毒自组装的过程中,将RNA封闭在衣壳中。此后,结构生物学家解析了一些具有重要生理功能的复杂蛋白质体系的三维结构,比如光合作用反应中心(1984年)、ATP合成酶(1994年)、核糖体(2000年)和剪接体(2015年),为在分子尺度理解生命的奥秘做出了巨大贡献。上图按照盖斯1984年原图重绘。利用计算机图像根据蛋白质原子坐标制作的番茄矮丛病毒衣壳结构见本书第72页。【绘图依据:HHMI Bulletin, April 2001】


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